重點關注:注射劑一致性評價資料寶典

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外附圖:

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重點關注:注射劑一致性評價資料寶典

 

特別說明:本文附圖均引自從零大師的“零寫畫”公眾號,致敬!感謝!

 

引言:在我們更多關注隨著202071日會配套執行的法規陸續浮出水面、積極準備應對的時候,猝不及防的被一個直接落地執行的公告給著實的虐了下……所以本著實用主義為先原則的我們,準備停更下M4格式的事兒了,咱們先來把這個好好對比說說。諾村內部已經先行研討了下,項目技術人員一致認為注射劑一致性評價資料撰寫的事兒確實更大!好嘞,拋磚引玉的我們就又來嘍……

各位專家、領導、大咖們,對于非技術出身小注冊人員的我們,一定要多多擔待不專業,使勁兒的來拍磚哈,幫助我們提升進步,感謝感謝……

 

法規文件

2020514日,國家藥監局發布了《關于開展化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價工作的公告(2020年第62號)以下簡稱62號文)。

鏈接:http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/377442.html

同時發布了《國家藥監局關于開展化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價工作的公告》政策解讀。

鏈接:http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/377442.html

同日,CDE關于發布《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》等3個文件的通告(2020年第2號)以下簡稱2號文)。

附件 1  化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求.pdf

附件 2  化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價申報資料要求.pdf

附件 3 化學藥品注射劑(特殊注射劑)仿制藥質量和療效一致性評價技術要求.pdf

鏈接http://www.cde.org.cn/news.do?method=viewInfoCommon&id=315069

 

62號文img2

 

img3

基于審評需要發起檢查檢驗!

 

2號文

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其他本文涉及的法規及鏈接

1《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求(試行)》2018622日)

http://www.cde.org.cn/news.do?method=largeInfo&id=314548

 

2關于發布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知(國食藥監注[2008]7號)

http://www.cde.org.cn/policy.do?method=view&id=245

 

3總局關于發布化學藥品仿制藥口服固體制劑質量和療效一致性評價申報資料要求(試行)的通告(2016年第120號)以下簡稱120號文

http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300199.html

4總局關于發布化學藥品新注冊分類申報資料要求(試行)的通告(2016 80號)(以下簡稱80號文

http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/300157.html

 

 

2號文120資料框架對比

一、概要資料對比

對比表

注射劑一致性評價申報資料要求

(2020年第2通告

口服固體制劑一致性評價申報資料要求(2016年第120號)

1.歷史沿革

1.歷史沿革

2.批準及上市情況

2.批準及上市情況

3.自評估報告

3.自評估報告

4.臨床信息及不良反應

4.臨床信息及不良反應

5.最終確定的處方組成及生產工藝情況

5.最終確定的處方組成及生產工藝情況

6.參比制劑

6.1 參比制劑的選擇

6.2 參比制劑基本信息

 

 

 

 

9.參比制劑

9.1.參比制劑的選擇

9.2.基本信息

9.3.質量考察

9.4.溶出曲線考察

9.5.溶出曲線穩定性考察(適用于理化性質不穩定品種)

7.上市許可人信息

——

8.藥品說明書、起草說明及相關參考文獻

——

9.包裝、標簽設計樣稿

——

——

6.生物藥劑學分類

對比說明:

1、注射劑概要資料1-5與口服固體制劑資料要求一致,均按照120文相關要求整理。

2、注射劑概要資料6參比制劑:與口服固體制劑的9號資料9.1、9.2要求相一致,僅是9.3、9.4、9.5溶出曲線的相關層級不適用于注射劑資料的撰寫,把這三部分去掉了。

3、注射劑概要資料7-9口服固體制劑資料未有相關資料號要求,但注射劑的資料中明確提出了這幾個資料。

資料7上市許可人信息參照80號文及相關要求整理。

資料8藥品說明書、起草說明及相關參考文獻:包括按有關規定起草的藥品說明書、說明書各項內容的起草說明、相關文獻,申請人需檢索并追蹤參比制劑說明書的變更情況,參考最新版參比制劑說明書,合理擬定一致性評價藥品說明書。擬定的藥品說明書需要符合最新版《國家藥品監督管理局藥品說明書和標簽管理規定》(目前在征求意見期間)。

資料9包裝、標簽設計樣稿,以申請人現有包裝、標簽樣稿為基礎,參照最新版《國家藥品監督管理局藥品說明書和標簽管理規定》(目前在征求意見期間)要求來制定。

、非臨床和臨床資料對比

對比表:

注射劑一致性評價申報資料要求

(2020年第2通告

口服固體制劑一致性評價申報資料要求(2016年第120號)

(三)非臨床研究資料

12.非臨床研究信息匯總表        

13.過敏性(局部、全身和光敏毒性)、溶血性和局部(血管、皮膚、粘膜、肌肉等)刺激性等特殊安全性試驗資料及文獻資料。        

14.其他非臨床研究資料        

——

(四)臨床試驗資料

15.臨床試驗信息匯總表        

16.臨床試驗資料        

(四)體內評價

12.(2.5. P)制劑臨床試驗信息匯總表

13.制劑臨床試驗申報資料

14.參考文獻及相關實驗數據研究資料

對比說明:

1根據注射劑品種特點,注射劑一致性評價中增加了“三、非臨床研究資料”,資料要求參照80號文相關要求整理。

80號文注冊分類4、5.2類申報資料要求:“非臨床研究信息匯總表” (可對應2020年第2號通告的資料12)按照規定的格式和撰寫要求(附件3)提供制劑非臨床研究的主要信息綜述資料,并提供電子版。

“非臨床研究申報資料”(可對應2020年第2號通告的資料13)根據藥物特定和立題,按相關指導原則(如“藥物非臨床藥代動力學研究技術指導原則”、“藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術指導原則”等)的要求開展研究并提供相關研究資料,并應在相關研究增加原研藥品對照,以提示其一致性。非臨床安全性評價研究必須在經過GLP認證,符合GLP要求的機構進行。資料13適用于處方有改變的品種。如無,注明不適用。

資料14適用于特殊注射劑等需要提供其他非臨床研究資料的品種。對于特殊制劑,應提供與被仿已上市同品種比較的藥代動力學研究資料,一般設計吸收(主要藥代動力學參數測定)和組織分布研究。如無,注明不適用。

2臨床部分的資料,對于口服固體制劑而言,一般是需要進行BE試驗或臨床試驗的,資料要求參照80號文的注冊分類4、5.2類申報資料要求,對于注射劑而言,當其為特殊注射劑時,需根據其特點,采用商業批量的樣品進行BE試驗和/或臨床試驗,對于FDAEMA已公布指導原則的特定注射劑品種,建議參照其技術要求開展與參比制劑的對比研究。

此外,參考文獻不再如120號文那樣作為一個單獨的資料出現,而是直接放在對應資料項下。img5

 

、藥學研究資料對比

對比表:

注射劑一致性評價申報資料要求

(2020年第2通告

口服固體制劑一致性評價申報資料要求

(2016年第120號)

10.藥學研究信息匯總表

7.制劑藥學研究信息匯總表

11.1.(3.2.P.1)劑型及產品組成

8.1.(3.2.P.1)劑型與產品組成

11.2.(3.2.P.2)產品開發

3.2.P.2.2 制劑研究

3.2.P.2.2.1處方開發過程

    3.2.P.2.2.2制劑相關特性

3.2.P.2.3生產工藝的開發

3.2.P.2.4包裝材料/容器

3.2.P.2.5相容性

8.2.(3.2.P.2)產品再評價研究

    8.2.2.(3.2.P.2.2)制劑再研發

      8.2.2.1.(3.2.P.2.2.1)處方再研發

         

          8.2.2.2.(3.2.P.2.2.2)生產工藝再研發

 

 

11.3.(3.2.P.3)生產信息

8.3.(3.2.P.3)生產信息

11.4.(3.2.P.4)原輔料的控制

8.4.(3.2.P.4)原輔料的控制

11.5.(3.2.P.5)制劑的質量控制

8.5.(3.2.P.5)制劑的質量控制

11.6.(3.2.P.6)對照品

8.6.(3.2.P.6)對照品

——

8.7.(3.2.P.7)包裝材料

11.7.(3.2.P.7)穩定性

8.8.(3.2.P.8)穩定性

——

(三)體外評價

9.參比制劑

10.質量一致性評價

11.溶出曲線相似性評價

對比說明:

一、資料層級方面

1、相較120號文,注射劑一致性評價資料P.2增加了3.2.P.2.2.2制劑相關特性”、“3.2.P.2.4包裝材料/容器”、“3.2.P.2.5相容性”這幾個顆粒度內容,刪去了8.7包裝材料”。藥學研究資料其余的在顆粒度上兩者沒有太多差異。

2、120文中(三)體外評價“9.參比制劑”移至注射劑一致性評價的資料格式中的概要部分,將“10.質量一致性評價”、“11.溶出曲線相似性評價”這兩個資料刪掉了。

二、具體資料要求方面

2020年第2號通告附件2《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價申報資料要求》中要求“藥學研究資料參照《化學藥品新注冊分類申報資料要求(試行)》(2016 年第80號)第二部分注冊分類45.2類相關要求整理。

內涵文

1、不能完全只按照80號文來寫,肯定還要符合2020年第2號通告附件1《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》的相關要求。

2、還應考慮到一致性評價品種都是上市后的品種,120號文雖適用于口服固體制劑,但核心思想強調品種變更了什么,把處方、工藝、質量標準等變更前后的對比描述清楚,這一點很重要。

3、注射劑一致性評價中“5.最終確定的處方組成及生產工藝情況5號資料)資料依舊要求參照120文相關要求整理,具體要求如下:

5.最終確定的處方組成及生產工藝情況

再評價品種處方如有變更,應以文字或列表方式說明變更前、后處方組成主要變化及原因。

工藝如有變化,應以文字或列表方式說明變更前、后生產工藝主要變化(包括批量、設備、工藝參數等的變化)及原因。

對于僅涉及工藝變化、未涉及處方變化的品種,也應列出制劑處方,并核實與已批準的處方的一致性。列表說明擬定處方組成及關鍵輔料的控制要素與現行原處方的差別及優勢,以及與原研產品或參比制劑處方組成情況的異同及其依據。如無法提供原研產品或參比制劑具體信息可作相應說明。建議根據文獻或專利信息資料,提供參比制劑處方組成以及生產工藝概述(例如濕或干法制粒、有無預處理等)。

列表說明擬定生產工藝及關鍵工藝要素與現行原工藝的差別及優勢。如有關聯變更,應說明關聯變更的具體事項及變更理由。

 

個人意見:注射劑一致性評價的品種在參考80號文的格式寫資料的同時也要兼顧120的核心思想。

 

2號文120藥學資料要求對比

針對P.1\P.2\P.3\P.4\P.5進行對比

注射劑一致性評價申報資料要求120藥學部分具體資料要求對比

(只將不同之處列出(描紅的內容)

1、P.1部分

對比表:

注射劑一致性評價申報資料要求

2020年第2通告附件2

口服固體制劑一致性評價申報資料要求(2016年第120號)

 

11.1.(3.2.P.1)劑型及產品組成

 

_____

 

 

 

 

8.1.(3.2.P.1)劑型與產品組成

用流程圖簡要表述制劑工藝過程,并說明生產工藝關鍵點(如為包衣制劑,應說明包衣材料),及與參比制劑生產工藝的主要差異。

對比說明

120號文中要求在P.1資料中寫出流程圖,而2020年第2號通告附件2中沒有相關要求。

技術要求:

2020年第2號通告附件1注射劑一致性評價技術要求

(一)處方

注射劑中輔料種類和用量通常應與參比制劑(RLD)相同。輔料的用量相同是指仿制藥輔料用量為參比制劑相應輔料用量的95%—105%。如附帶專用溶劑,應與參比制劑的專用溶劑處方一致。

申請人可以提交與參比制劑抑菌劑、緩沖劑、pH 調節劑、抗氧劑、金屬離子絡合劑不同的處方,但需標注不同之處,闡述選擇的理由,并研究證明上述不同不影響所申請產品的安全性和有效性。

輔料的濃度或用量需符合FDA IID 數據庫限度要求,或提供充分依據。

過量投料建議參考ICH Q8 相關要求。

 

國食藥監注〔2008〕7號附件1化學藥品注射劑基本技術要求(試行)

九、仿制化學藥品注射劑的技術要求

3.關注處方及制備工藝與已上市產品的異同

如果研制產品的處方工藝與已上市產品一致,并且原料藥質量、輔料規格和質量也一致,在已驗證研制產品與已上市產品質量一致的前提下,一般可不要求進行臨床研究。

如果研制產品的處方工藝與已上市產品不一致,但原料藥質量一致,所用輔料均為注射制劑常用的輔料,其用量也在常規用量范圍內,制劑工藝為常規工藝,一般認為對研制產品安全性影響較少。但由于不能排除輔料與輔料之間、輔料與主藥之間存在的相互作用,需進行相應的非臨床安全性研究,主要包括動物的全身過敏試驗、溶血試驗及局部刺激試驗等。如果研制產品使用的輔料為非注射制劑常用的輔料,或其用量超過常規用量范圍,或制備工藝為特殊工藝,為驗證處方工藝對產品安全性的影響,需先進行非臨床安全性研究,再進行相應的臨床研究。

特別需要注意的是,對于仿制產品的處方、制備工藝、工藝穩定性、以及滅菌工藝的驗證等技術要求應符合當前的認知和一般原則,不宜簡單地和已上市產品進行類比。如果根據目前的認知,已上市產品的處方工藝等存在尚需改進完善之處,在確定其仿制價值的基礎上,仿制該產品時應通過充分的研究予以完善。

 

2、P.2、P.3部分

對比表:

 

注射劑一致性評價申報資料要求

(2020年第2通告附件2

口服固體制劑一致性評價申報資料要求(2016年第120號)

11.2.(3.2.P.2)產品開發

3.2.P.2.2.2制劑相關特性

對與制劑性能相關的理化性質,如pH、離子強度、溶出度、再分散性、復溶、粒徑分布、聚合、多晶型、流變學等進行分析。提供自研產品與原研藥品的理化性質、質量特性對比研究結果,例如有關物質等。如為口服固體制劑,需提供詳細的自研產品與原研藥在不同溶出條件下的溶出曲線比較研究結果,推薦采用f2相似因子的比較方式。如為手性藥物,詳細提供光學純度和構型穩定性的研究控制情況。

8.2.(3.2.P.2)產品再評價研究

8.2.1.2.(3.2.P.2.1.2)輔料

詳細說明輔料是否適合所用的給藥途徑及其每日安全用量,結合輔料在處方中的作用分析哪些性質會影響制劑的關鍵特性。如有變更,對變更處方后新增輔料的合理性進行分析。

 

 

 

 

 

11.2.(3.2.P.2)產品開發

3.2.P.2.3生產工藝的開發

 

 

提供詳細的工藝研究資料(包括實驗數據及圖譜),說明在開發階段對哪些工藝步驟以何質量指標進行了工藝條件的優選與放大研究。該資料應能充分證明申報的工藝有充足的研究與放大的數據支持,保證現有的申報工藝的規模、物料控制、操作流程及主要設備均已基本與大生產一致,已生產的批數與各批產品的質量均能反映出工藝具備一定的重現性,進而證明該申報工藝的合理性與大生產的可行性。

    詳細說明在工藝開發過程中生產工藝的主要變化(包括批量、設備、工藝參數、中間體控制等的變化)及相關的支持性驗證研究。

    匯總研發過程中代表性批次(應包括但不限于臨床試驗批、中試放大批、生產現場檢查批、工藝驗證批等)的樣品情況,包括:批號、生產時間及地點、生產工藝、批量、用途(如用于穩定性試驗,用于生物等效性試驗等)、分析結果(例如有關物質、溶出度以及其他主要質量指標)。

 

 

 


 

 

 

 

 

8.2.(3.2.P.2)產品再評價研究

8.2.2.(3.2.P.2.2)制劑再研發(適用于處方、工藝有改變的品種)

 

提供詳細的工藝研究資料(包括實驗數據及圖譜),重點描述生產工藝的主要變更(包括工藝類型和參數、批量、設備等的變化)及相關的支持性驗證研究,包括生產工藝變更的基本思路、試驗設計、考察指標和方法、試驗結果等,以及與原研藥或參比制劑的比較研究情況,批量放大過程中的調整等。

匯總研發過程中代表性批次(應包括但不限于臨床研究批、中試放大批、工藝驗證批等)的樣品情況,包括:批號、生產時間及地點、批規模、用途(如用于穩定性試驗或生物等效性試驗等)、分析結果(例如有關物質、溶出度以及其他主要質量指標)。

如果僅涉及生產工藝的局部變更,應重點對變更內容進行研究和驗證;如果涉及到生產工藝的整體變更,應對完整的生產工藝進行研究和驗證。如果處方變更涉及工藝變更,也應提供完整的工藝研究和驗證資料。

結合變更情況,應重點闡述針對變更所進行的研究和驗證工作及自我評價。包括關鍵步驟及其工藝參數的確定依據以及合理性分析;起始物料、中間體的及工藝參數控制的合理性、變更后生產工藝的合理性和可放大性、驗證工作情況等。同時應闡述處方工藝變更前后生產規模、主要生產設備是否發生改變及其對產品質量的影響,如改變,應提供其生產能力、操作參數,說明是否適宜于大生產規模。

11.2.(3.2.P.2)產品開發

3.2.P.2.4包裝材料/容器

(1)包材類型、來源及相關證明文件:

2)闡述包材的選擇依據

說明原研藥所使用的內包材,并說明本品的內包材是否與原研藥一致,如不一致,應提供充分的試驗與文獻依據。

3)對包材選擇的支持性研究

詳細提供本品與內包材相容性研究的資料,包括相容性試驗的內容、每一項研究內容采用的試驗設計、考察指標、檢測方法及方法學驗證、樣品制備方法、試驗結果及對結果的分析等。相容性研究可以參考國內外相關指導原則進行。如未進行包材相容性研究,應說明理由,并提供充分的文獻依據。

——

11.2.(3.2.P.2)產品開發

3.2.P.2.5相容性

提供詳細的研究資料,說明制劑和附帶溶劑或者給藥裝置的相容性。

 

注射劑一致性評價申報資料要求

(2020年第2通告附件2

口服固體制劑一致性評價申報資料要求(2016年第120號)

11.3.(3.2.P.3)生產信息

3.2.P.3.3 生產工藝和工藝控制

(2)工藝描述:如大輸液品種的原輔料的預處理、直接接觸藥品的內包裝材料等的清洗、滅菌、去熱原等;原輔料的投料量(投料比),配液的方式、溫度和時間,各環節溶液的pH值范圍;活性炭的處理、用量,吸附時濃度、溫度、攪拌或混合方式、速度和時間;初濾及精濾的濾材種類和孔徑、過濾方式、濾液的溫度與流速;中間體質控的檢測項目及限度,藥液允許的放置時間;灌裝時藥液的流速,壓塞的壓力;滅菌溫度、滅菌時間和目標F0值。

3)主要的生產設備:如輸液制劑生產中的滅菌柜型號、生產廠、關鍵技術參數;軋蓋機類型、生產廠、關鍵技術參數;過濾濾器的種類和孔徑;配液、灌裝容器規格等。

8.3.(3.2.P.3)生產信息

8.3.3.(3.2.P.3.3)生產工藝和工藝控制

5)列表說明改變后生產工藝及關鍵工藝要素與現行原工藝的差別及優勢。

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

對比說明:

80號文中有關于注射劑的資料要求;120文中強調“說明改變后生產工藝及關鍵工藝要素與現行原工藝的差別及優勢”,口服固體制劑或注射劑同樣適用。在寫資料的時候應二者兼顧。

 

技術要求:

 

2020年第2號通告附件1注射劑一致性評價技術要求

1.工藝研究

注射劑滅菌/無菌工藝的研究和選擇應參考國內外滅菌/無菌工藝相關的指導原則進行。

按相關指導原則開展工藝研究,確定生產工藝關鍵步驟和關鍵工藝參數。注意以下方面:

1)為了有效控制熱原(細菌內毒素),需加強對原輔包、生產過程等的控制,注射劑生產中建議不使用活性炭。

2)根據生產工藝進行過濾器相容性研究。根據溶液的特點和生產工藝進行硅膠管等直接接觸藥液容器的相容性研究。

3)如參比制劑存在過量灌裝,仿制藥的過量灌裝宜與參比制劑保持一致,如不一致需提供合理性論證。

2.工藝驗證

1)滅菌/無菌工藝驗證

對于終端滅菌藥品,至少進行并提交以下驗證報告:

 藥品終端滅菌工藝驗證;

 直接接觸藥品的內包材的除熱原驗證或供應商出具的相關證明資料;

 包裝系統密封性驗證,方法需經適當的驗證;

 保持時間(含化學和微生物)驗證。

對于無菌灌裝產品,至少進行并提交以下驗證報告:

 除菌工藝的細菌截留驗證;

 如不采用過濾除菌而采用其他方法滅菌,提供料液/大包裝藥的滅菌驗證;

 直接接觸無菌物料和產品的容器密封系統的滅菌驗證;

 直接接觸藥品的內包材的除熱原驗證或供應商出具的相關證明資料;

 無菌工藝模擬試驗驗證,并明確試驗失敗后需要采取的措施;

 包裝系統密封性驗證,方法需經適當的驗證;

 保持時間(含化學和微生物)驗證。

2)生產工藝驗證

提供工藝驗證資料,包括工藝驗證方案和驗證報告。

3.滅菌/無菌工藝控制

基于產品開發及驗證結果,確定滅菌/無菌工藝控制要求,如滅菌參數(溫度、時間、裝載方式)/除菌過濾參數(除菌濾器上下游壓差、濾器使用時間/次數、濾器完整性測試等),生產關鍵步驟的時間/保持時間。

對采用除菌過濾工藝料液的除菌過濾前微生物污染水平進行常規中控監測;對采用殘存概率滅菌工藝料液的滅菌前微生物污染水平進行常規中控監測;對采用過度殺滅工藝料液的滅菌前微生物污染水平可以進行放寬頻率的監測。

4.注冊批樣品批量參照發布的《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求(試行)》執行。

同時應提交代表性批次批生產記錄及生產工藝信息表。

 

內涵文:

2020年第2號通告附件1注射劑一致性評價技術要求,對滅菌/無菌工藝驗證、生產工藝驗證、滅菌/無菌工藝控制、注冊批樣品批量這幾方面都提出了要求。

關于生產工藝驗證,附件1中要求“提供工藝驗證資料,包括工藝驗證方案和驗證報告。”也就是說資料中只放工藝驗證方案和上市后對前三批商業生產批進行驗證的承諾書是不行的。

關于注冊批樣品批量,附件1要求參照發布的《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求(試行)》執行。

摘自《化學仿制藥注冊批生產規模的一般性要求(試行)》

2.注射劑/局部用無菌制劑(眼用和耳用制劑):注冊批三批中的兩個批次應至少達到(1)擬定商業化生產規模的10%;或(2)如果每瓶/支的灌裝量大于2.0ml,則為50L/批,如果灌裝量不超過2.0ml,則為30L/批;上述(1)或(2)應選擇批量更大的(包裝后)。申請人申報多種灌裝規格(如1 mL、2 mL3 mL)時,建議批量應至少達到50L。第三個批次可以低于擬定商業化生產規模的10%,但應至少達到注冊批最大批量的25%(包裝后)。

3.特殊注射劑(如脂質體、微球、膠束等)/吸入氣霧劑/吸入粉霧劑:建議注冊批生產規模與擬定商業化生產規模一致

此外,附件1要求同時應提交代表性批次批生產記錄及生產工藝信息表。,對于“代表性批次批生產記錄”如何理解? 幾批?空白樣稿不成了吧?注意:注射劑一致性評價,生產工藝信息表需要和申報資料一起交!

 

3、P.4部分

對比表:

注射劑一致性評價申報資料要求

(2020年第2通告附件2

口服固體制劑一致性評價申報資料要求(2016年第120號)

11.4.(3.2.P.4)原輔料的控制

例如精制為注射給藥途徑用,需提供精制工藝選擇依據、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質量對比研究資料、精制產品的注射用內控標準及其起草依據。

8.4.(3.2.P.4)原輔料的控制

 

 

 

 

img6

技術要求:

2020年第2號通告附件1注射劑一致性評價技術要求

四、原輔包質量控制技術要求

(一)原料藥

制劑生產商需結合原料藥生產工藝,根據現有指導原則和相關文件(含《關于發布化學藥品注射劑和多組分生化藥注射劑基本技術要求的通知》國食藥監注〔2008〕7 號)對原料藥的質量進行充分研究與評估,必要時修訂有關物質檢查方法,增加溶液澄清度與顏色、溶劑殘留、細菌內毒素、微生物限度等檢查,并提供相關的驗證資料,以滿足注射劑工藝和質量的控制要求;同時需關注對元素雜質和致突變雜質的研究和評估。

制劑生產商需根據注射劑持續穩定生產的需要,對原料藥來源和質量進行全面的審計和評估,在后續的商業化生產中保證供應鏈的穩定。如發生變更,需進行研究并按相關技術指導原則進行研究和申報。

(二)輔料

輔料應符合注射用要求,制定嚴格的內控標準。除特殊情況外,應符合現行中國藥典要求。

(三)直接接觸藥品的包裝材料和容器

注射劑使用的直接接觸藥品的包裝材料和容器應符合國家藥監局頒布的包材標準,或USP、EP、JP 的要求。

根據藥品的特性和臨床使用情況選擇能保證藥品質量的包裝材料和容器。

按照《化學藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術指導原則(試行)》《化學藥品注射劑與藥用玻璃包裝容器相容性研究技術指導原則(試行)》《化學藥品與彈性體密封件相容性研究技術指導原則(試行)》等相關技術指導原則開展包裝材料和容器的相容性研究。

根據加速試驗和長期試驗研究結果確定所采用的包裝材料和容器的合理性,建議在穩定性考察過程中增加樣品倒置等考察,以全面研究內容物與膠塞等密封組件的相容性。

注射劑使用的包裝材料和容器的質量和性能不得低于參比制劑,以保證藥品質量與參比制劑一致。

 

國食藥監注〔2008〕7號附件1化學藥品注射劑基本技術要求(試行)

三、化學藥品注射劑原、輔料質量控制及來源

(一)原料藥質量控制

1.未在國內外上市的注射劑

未在國內外上市的注射劑原料藥的質量應符合注射用原料藥的一般要求,并應重點關注以下問題:

1)申報臨床時,應關注注射給藥途經的非臨床安全性研究所用樣品的質量。用于制備臨床研究用樣品的原料藥,在有關物質的種類和含量方面,不得超過非臨床安全性研究用樣品的相關指標。

2)申報生產時,應關注臨床研究用樣品的質量和雜質的安全性研究結果。原料藥的上市質量標準中,有關物質的限度要求原則上不得超過臨床研究用樣品和安全性評價樣品的檢測數據。相關技術要求可參考《化學藥物雜質研究的技術指導原則》。

3)用于粉末直接分裝的原料藥,工藝中應采用可靠的方法進行滅菌,原料藥精制、干燥、包裝應在百級環境下進行,質量應達到無菌保證的要求,無菌檢查及細菌內毒素檢查應符合規定。

2.在國外和/或國內已上市的注射劑

1)采用購買已批準上市的注射用原料藥申報注射劑者,應提供原料藥合法來源及質量控制的詳細資料,包括生產企業、批準文號、執行的質量標準、檢驗報告、購買發票、供貨協議等。若為進口原料藥,還應提供進口注冊證。

2)采用新研制的原料藥申報注射劑者,應與制劑同時申報原料藥,并應按照注射用原料藥的要求提供規范完整的申報資料。原料藥經技術審評符合要求是其注射制劑批準臨床注冊的必要條件。

3)有注射用原料藥上市的,應使用有合法來源的注射用原料藥申報注射劑。

若尚無注射用原料藥上市,需對原料藥進行精制并制定內控標準,使其達到注射用的質量要求。在注冊申請時,除提供相關的證明性文件外,應提供精制工藝的選擇依據、詳細的精制工藝及其驗證資料、精制前后的質量對比研究資料等。精制的主要目標是降低雜質含量,使其符合注射用要求,故應對精制后樣品按照《化學藥品雜質研究的技術指導原則》的要求進行規范的雜質研究。

3.上市后藥品改變原料藥

注射劑經批準上市后,如需更改原料藥的生產商或質量標準等,應按補充申請進行申報。

 

4、P.5部分

對比表:

注射劑一致性評價申報資料要求

(2020年第2通告附件2

口服固體制劑一致性評價申報資料要求

(2016年第120號)

11.5.(3.2.P.5)制劑的質量控制

3.2.P.5.2 分析方法

 

 

 

 

——

 

 

 

 

 

 

8.5.(3.2.P.5)制劑的質量控制

8.5.2.(3.2.P.5.2)分析方法

在研究過程中,如關鍵質控項目(如有關物質、溶出度、含量測定等)的分析方法有變更,需說明方法來源及建立過程,對變更后的方法進行驗證,通過數據說明變更后的方法適應于本品的檢測,并優于原檢測方法。同時,以變更前后的分析方法分別對相同三批樣品進行檢測,比較檢測結果的統計學差異,并進行相應分析討論。

標準限度變更需提供充分依據,分析方法變更前后標準限度不具可比性時,即使限度數值不變,也需要提供限度確定的依據,包括文獻依據和試驗數據,以及近效期產品的檢測結果。

11.5.(3.2.P.5)制劑的質量控制

3.2.P.5.6 質量標準制定依據

 

 

 

——

 

 

 

 

8.5.(3.2.P.5)制劑的質量控制

8.5.6.(3.2.P.5.6)質量標準制定依據

由于處方和工藝變更所產生新的、超出鑒定限度的雜質,應按照國內外相關指導原則的要求作進一步的研究(包括該雜質的結構確證研究、安全性研究等),并結合與原研藥或參比制劑雜質譜對比研究的結果及現行版國內外藥典收載的對該特定雜質的限度要求,在質量標準的有關物質項下作為特定雜質單獨制定合理的限度。詳細提供以上研究的資料與圖譜等。

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技術要求:

2020年第2號通告附件1注射劑一致性評價技術要求

五、質量研究與控制技術要求

(一)建議根據產品特性和相關技術指導原則科學設計試驗,提供充分的試驗資料與文獻資料。

(二)根據目標產品的質量概況(QTPP)確立制劑的關鍵質量屬性(CQA),通常注射劑的CQA 包括但不限于以下研究:性狀、鑒別、復溶時間、分散時間、粒徑分布、復溶溶液性狀、溶液澄清度、溶液顏色、滲透壓/滲透壓比、pH值/酸堿度、水分、裝量、裝量/重量差異、含量均勻度、可見異物、不溶性微粒、細菌內毒素、無菌、元素雜質、殘留溶劑、有關物質(異構體)、原料藥晶型/粒度、含量等。

1.有關物質

重點對制劑的降解產物進行研究,包括原料藥的降解產物或者原料藥與輔料和/或內包材的反應產物。原料藥的工藝雜質一般不需要在制劑中進行監測或說明。

根據產品的特點,按照相關技術指導原則以及國內外藥典的收載情況,科學合理的選擇有關物質檢查方法,并進行規范的方法學驗證。

結合相關技術指導原則要求,參考參比制劑的研究信息和國內外藥典收載的雜質信息,制定合理的有關物質限度。

2.異構體

對于存在幾何異構體和手性異構體等情況,根據產品特點和生產工藝等方面的研究,確定是否訂入標準。

3.致突變雜質

根據相關文獻、參比制劑的情況,通過對生產工藝、產品降解途徑的分析,判斷是否可能產生潛在的致突變雜質,必要時進行針對性的研究,根據研究結果按照相關技術指導原則進行控制。

4.元素雜質

根據ICH Q3D 的規定,通過科學和基于風險的評估來確定制劑中元素雜質的控制策略,包括原輔包、生產設備等可能引入的元素雜質。

(三)所申請產品應與參比制劑進行全面的質量對比

(含雜質譜對比),保證所申請產品與參比制劑質量一致。

參比制劑原則上應提供多批次樣品的考察數據,考察與一致性評價緊密相關的關鍵質量屬性。

 

2020年第2號通告附件1注射劑一致性評價技術要求

十、藥品標準

藥品注冊標準收載檢驗項目少于中國藥典規定或質量指標低于中國藥典要求的,應執行中國藥典規定。若與中國藥典不一致的,應提供合理充分的依據。

 

 

 

5、其他部分技術要求

 

2020年第2號通告附件1注射劑一致性評價技術要求

六、穩定性研究技術要求

注射劑穩定性研究內容包括影響因素試驗、加速試驗和長期試驗,必要時應進行中間條件試驗考察。對低溫下可能不穩定的注射劑建議進行低溫試驗和凍融試驗。依據參比制劑說明書進行臨床配伍穩定性研究,對于穩定性差的產品,臨床配伍穩定性研究應至少包括兩批自制樣品(建議其中一批為近效期樣品),其他產品可采用一批自制樣品;若在臨床配伍過程中質量發生顯著性變化,需與參比制劑進行有針對性的對比研究,證明其變化幅度不大于參比制劑。

參照ICH Q1B 要求進行光照穩定性研究。

注射劑穩定性研究的加速試驗、長期試驗應在符合GMP條件下進行,可綜合考慮申報注射劑產品的特點,如產品規格、容器、裝量、原輔料濃度等,按照相關技術指導原則設計穩定性研究方案,考察在貯藏過程中易發生變化的,可能影響制劑質量、安全性和/或有效性的項目。若注射劑處方中含有抗氧劑、抑菌劑等輔料,在穩定性研究中還要考察這些輔料含量的變化情況。穩定性考察初期和末期進行無菌檢查,其他時間點可采用包裝系統密封性替代。包裝系統密封性可采用物理完整測試方法(例如壓力/真空衰減等)進行檢測,并進行方法學驗證。一般應提供不少于6 個月的穩定性研究數據。

仿制藥的穩定性應不低于參比制劑。根據穩定性研究結果,參照參比制劑確定貯藏條件。

申請人需提交穩定性研究方案和承諾。穩定性研究方案至少包括樣品批次、樣品數量、試驗地點、放置條件、取樣時間點、考察指標、分析方法及可接受限度。通常,承諾批次的穩定性試驗方案與申報批次的方案相同,若有變化,需提供科學合理的理由。申請人需承諾在產品獲得批準后,繼續對工藝驗證批進行穩定性考察;商業化批量發生變化時,需對最初通過生產驗證的3 批商業化規模生產的產品進行穩定性試驗。

 

2020年第2號通告附件1注射劑一致性評價技術要求

八、改規格注射劑的基本考慮

改規格注射劑系指與參比制劑不同規格(包括原料藥濃度不同)的注射劑。應結合參比制劑規格的上市情況,充分論證改規格的科學性、合理性和必要性。注射劑規格應在其使用說明書規定的用量范圍內,在適應癥相同的情況下,不得改變注射劑原批準的用法用量或適用人群,其規格一般不得小于單次最小給藥劑量,也不得大于單次最大給藥劑量。

十一、無需開展一致性評價的品種

氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水、部分放射性藥物(如锝〔99mTc〕)等品種無需開展一致性評價,需進行質量提升研究,滅菌工藝、濾器與包材選擇(含相容性研究)等應符合相關技術要求。

 

 

政策解讀劃重點

 

《國家藥監局關于開展化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價工作的公告》政策解讀

2020年05月14日 發布

 

 一、《國家藥監局關于開展化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價工作的公告》出臺的背景是什么?
  答:為貫徹落實國務院關于加快推進仿制藥一致性評價的工作部署,國家藥監局仿制藥一致性評價辦公室組織專家委員會制定了《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》、《化學藥品注射劑(特殊注射劑)仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》、《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價申報資料要求》等系列文件,經廣泛征求社會意見并修改完善后予以發布,正式啟動了化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價工作。
二、化學藥品注射劑仿制藥一致性評價的對象包括哪些?
  答:已上市的化學藥品注射劑仿制藥,未按照與原研藥品質量和療效一致原則審批的品種均需開展一致性評價。藥品上市許可持有人應當依據國家藥品監督管理局發布的《仿制藥參比制劑目錄》選擇參比制劑,并開展一致性評價研發申報。
  尚未收載入《仿制藥參比制劑目錄》的品種,藥品上市許可持有人應當按照《國家藥監局關于發布化學仿制藥參比制劑遴選與確定程序的公告》(2019年第25號)規定申報參比制劑,待參比制劑確定后開展一致性評價研發申報,避免出現因參比制劑選擇與國家公布的參比制劑不符,影響研究項目開展、造成資源浪費等問題。
  img8 

對臨床價值明確但無法確定參比制劑的化學藥品注射劑仿制藥,如氯化鈉注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化鈉注射液、注射用水等,此類品種無需開展一致性評價。國家藥監局仿制藥一致性評價辦公室將組織專家委員會進行梳理,分期分批發布此類品種目錄,鼓勵藥品上市許可持有人按照《化學藥品注射劑仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》、《化學藥品注射劑(特殊注射劑)仿制藥質量和療效一致性評價技術要求》等相關指導原則開展藥品質量提升相關研究,并按照藥品上市后變更管理有關規定申報,執行一致性評價的審評時限。
三、化學藥品注射劑仿制藥一致性評價的時間要求是什么?
  答:依據《國家藥品監督管理局關于仿制藥質量和療效一致性評價有關事項的公告(2018年第102號)》等有關規定執行。

102相關解釋:(一)《國家基本藥物目錄(2018年版)》已于2018111日起施行并建立了動態調整機制,與一致性評價實現聯動。通過一致性評價的品種優先納入目錄,未通過一致性評價的品種將逐步被調出目錄。對納入國家基本藥物目錄的品種,不再統一設置評價時限要求。
       (二)化學藥品新注冊分類實施前批準上市的含基本藥物品種在內的仿制藥,自首家品種通過一致性評價后,其他藥品生產企業的相同品種原則上應在3年內完成一致性評價。逾期未完成的,企業經評估認為屬于臨床必需、市場短缺品種的,可向所在地省級藥品監管部門提出延期評價申請,經省級藥品監管部門會同衛生行政部門組織研究認定后,可予適當延期。逾期再未完成的,不予再注冊。

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四、化學藥品注射劑仿制藥一致性評價審評時限要求是什么?
  依據《關于仿制藥質量和療效一致性評價工作有關事項的公告》(2017年第100號),審評工作應當在受理后120日內完成。經審評認為需申請人補充資料的,申請人應在4個月內一次性完成補充資料。發補時限不計入審評時限。
五、通過一致性評價的品種,是否繼續享受相關政策支持?
  答:通過一致性評價的品種,藥品監管部門允許其在說明書和標簽上予以標注,并將其納入《新批準上市以及通過仿制藥質量和療效一致性評價的化學藥品目錄集》。相關部門也將按照《國務院辦公廳關于開展仿制藥質量和療效一致性評價的意見》(國辦發〔2016〕8號)的要求給予政策支持。

 

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綜上,甭管是按照80號文120號文資料要求撰寫整理,都要秉持著相同的技術評價要求,想偷懶想?;歉静豢赡艿?,從2008年出臺的注射劑技術要求到現在2020年注射劑一致性評價技術要求,中心思想并沒有多少改變,注射劑屬于高風險,以高要求來做是沒有任何偏頗的,以變更為主導思想來撰寫資料也都是一層不變的!

注射劑一致性評價已經奔涌而來了,同仁們抓緊時間干起來吧,批量批量批量是按照仿制藥文件要求來的哈,再提醒下!相關的驗證報告可也都明明白白要求出來了!

做好做強做完善,快審快過快比慘!擼起袖子加油干,醫藥行業大發展!哈哈哈

 

此篇插播已完結!

敬告:CTD已上路,劃重點的來了 系列  一直不上心、總是被要求的非臨床CTD如何實現? 敬請期待……

 

題外話:一致性評價申報資料——2號文120號文我們做了自我感覺還比較充分的對比,形成了2號文120號文對比表,不過只是拋磚引玉,大家感興趣的話,歡迎關注我們、來電或微信咨詢洽談等等,更加歡迎聯系我們領取對比表,聯系方式為:……

 

干注冊我們是認真的……(最后還是加這段話哈)

 

日更、周更后我們準備再次拖更了,放心,不會久等,有緣人下次見……

 

 

2020年5月29日 09:55
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